Interruzione non invasiva del sangue

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 806 (2023) Citare questo articolo

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La scimmia marmoset comune (Callithrix jacchus) è una specie di crescente importanza nelle neuroscienze a causa delle sue piccole dimensioni, facilità di manipolazione, riproduzione rapida e caratteristiche cerebrali funzionali e strutturali condivise con i primati del Vecchio Mondo. Con la crescente attenzione sulla modellazione delle malattie del cervello umano negli uistitì, capire come somministrare agenti terapeutici o neurotropi al cervello dell'uistitì in modo non invasivo è di grande importanza preclinica. In altre specie, compreso l'uomo, gli ultrasuoni focalizzati transcranici (tFUS) coadiuvati da microbolle iniettate per via endovenosa hanno dimostrato di essere un metodo transitorio, affidabile e sicuro per distruggere la barriera emato-encefalica (BBB), consentendo il passaggio focale di agenti terapeutici che non altrimenti non attraversano prontamente le giunzioni endoteliali strette della BBB. Il divario critico che affrontiamo qui è quello di documentare i parametri per interrompere la BBB in modo affidabile e sicuro negli uistitì utilizzando tFUS. Integrando i nostri atlanti cerebrali degli uistitì e l'uso di un sistema di targeting stereotassico specifico per gli uistitì, conduciamo una serie di esperimenti sistematici di sonicazione transcranica in nove uistitì. Dimostriamo gli effetti della frequenza centrale, della pressione acustica, del periodo di scoppio e della durata, stabiliamo una dose minima di microbolle, stimiamo il tempo di eliminazione delle microbolle e stimiamo la durata in cui la BBB rimane aperta al passaggio. La riuscita interruzione della BBB è segnalata in vivo con agenti di contrasto basati sulla risonanza magnetica, così come la colorazione blu di Evans valutata ex vivo. L'istologia (colorazione con ematossilina ed eosina) e l'immunoistochimica indicano che la BBB può essere aperta in modo sicuro e affidabile con i parametri derivati ​​da questi esperimenti. La serie di esperimenti qui presentati stabilisce metodi per perturbare in modo sicuro, riproducibile e focalizzato la BBB utilizzando tFUS nella scimmia marmoset comune che può servire come base per la somministrazione non invasiva di agenti terapeutici o neurotropi.

L'obiettivo di questo manoscritto è stabilire i parametri per interrompere in modo sicuro la barriera emato-encefalica (BBB) ​​nella scimmia marmoset comune (Callithrix jacchus), una specie di crescente importanza nelle neuroscienze. La BBB regola la permeabilità delle molecole al parenchima cerebrale, costituito da endotelio capillare che impedisce l'ingresso di molecole con un peso di ~ 400 Da1. In altre specie di modellizzazione preclinica (ad es. ratti, topi, macachi, conigli, maiali), gli ultrasuoni transcranici focalizzati (tFUS) sono diventati un mezzo affidabile per eludere le iniezioni intracerebrali invasive e consentire la somministrazione dell'agente interrompendo temporaneamente la BBB2,3,4, 5,6,7,8,9. Il valore dell'applicazione di tFUS per interrompere in modo non invasivo e localmente la BBB nel modello dell'uistitì è potenzialmente enorme: ad esempio, sfruttando il breve intervallo tra le nascite dell'uistitì e la durata di vita relativamente breve, tFUS può essere utilizzato come metodo longitudinale e non invasivo di neuromodulazione10, tracciamento neuronale11,12 o anche somministrazione focale di farmaci13 per un modello di malattia nell'arco della vita. Con una corteccia lissencefalica e un'architettura corticale più simile a quella umana che a quella dei roditori14,15,16,17, gli uistitì sono ideali per tFUS, consentendo un targeting semplificato attraverso la corteccia rispetto ai cervelli altamente ripiegati di altre specie di primati.

Il divario critico affrontato qui è quello di documentare la capacità di aprire in modo affidabile e non invasivo la BBB nell'uistitì utilizzando tFUS aiutato dalla cavitazione delle microbolle. Le microbolle sono micelle microscopiche (~1–10 μm) piene di gas che possono essere iniettate sistemicamente appena prima della stimolazione ultrasonica18. A pressioni acustiche più basse, le microbolle oscillano (cavitazione stabile) e quando esposte a una pressione sufficiente possono collassare (cavitazione inerziale) e rilasciare un potente getto liquido attraverso l'endotelio che può potenziare il rilascio dell'agente18,19,20. Poiché è stato dimostrato che la miriade di agenti neuromodulatori o terapeutici disponibili attraversano la BBB come risultato della cavitazione delle microbolle mediata dagli ultrasuoni13,21,22,23, la comprensione dei parametri per aprire la BBB nell'uistitì porterà inevitabilmente a numerose applicazioni neuroscientifiche. Ci aspettiamo che questa tecnica abbia un’ampia applicazione nella ricerca traslazionale sull’uistitì, in particolare per le applicazioni dello sviluppo neurologico, fornendo un mezzo per monitorare l’emergenza neuropatologica della disfunzione del circuito in modo non invasivo fin dalla giovane età.